2代的剧情紧接着1代，由于病毒的传播，整个城市俨然变成了生化怪物的栖息地，怪物大肆攻击人类，不幸死亡者众多，其中包括2代的主人公士兵 James Heller 的妻子和女儿， 主人公将这一切结果似乎都归罪于病毒原型体 1代的主人公 - Alex Mercer。
剧情中，James 小队前往生化都市内执行任务，途中被迎面飞来的汽车砸中，除了James全员阵亡。 也许是上天的安排， 主角见到了仇恨已久的目标人 Alex Mercer。 2代 的 Alex Mercer 已经具有了基本接近神的力量， 在James连续的匕首乱舞中，丝毫无损，不过Mercer 并没有杀死James的意思，反而是让James跟着他走……
操作James一直向前，途中剧情，在生化危机类似游戏中经常上演的生化怪物灭人剧情。剧情继续跟着Mercer走。
随后是现在的“时兴”QTE，×/A 按键配合摇杆可以翻滚，躲避过后，接下来又是“时兴”- 逆向逃跑，按住R2/RT可以加速跑，逃脱巨型变异体的追击后，遭遇怪物，连续按攻击键方块/X 按键。 剧情: Heller 被 Alex 注入了病毒，变成了与Alex同样的Super战士。
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